国家中医药管理局办公室关于印发《国家中医临床研究基地临床研究规范建设指导意见》(试行)的通知

国家中医药管理局办公室关于印发《国家中医临床研究基地临床研究规范建设指导意见》（试行）的通知
（国中医药办科技发〔2011〕35号）
各省、自治区、直辖市卫生厅局、中医药管理局，局各直属单位，北京中医药大学，各国家中医临床研究基地建设单位，国家中医临床研究基地督导组成员：
为进一步规范国家中医临床研究基地临床研究工作，按照2011年国家中医临床研究基地业务建设工作总体部署，我局组织制定了《国家中医临床研究基地临床研究规范建设指导意见》（试行）（以下简称《意见》），现印发给你们，并就有关事项通知如下：
一、请各基地根据《意见》要求，结合本单位实际情况，围绕重点病种临床研究的不同要求和环节，在系统梳理临床研究质量管理过程的基础上，针对性地制定本基地的临床研究规范体系。本指导意见所附“国家中医临床研究基地临床研究规范文件框架”、“制定标准操作规程（SOP）的标准操作规程”和“临床研究方案设计规范”仅作为各基地制定规范的参考。
二、各基地在规范体系完成后，应加强培训，并在临床研究实际过程中认真执行规范，同时做好文字记录，使之成为保障临床研究质量的重要手段。各基地建设单位规范体系完成情况和执行记录将作为2012年基地业务建设督导的重要内容。
三、各基地在制定和实施规范过程中，有关技术问题可向我局中医临床研究方法重点研究室咨询。在《意见》实施过程中有何意见和建议，请及时反馈我局科技司。
四、联系人及电话：
科技司中医科技处（基地办公室）
王思成 陈 军（010-59957712）
中医临床研究重点研究室
胡镜清（010-88001294）
二○一一年七月六日
附件：
国家中医临床研究基地临床研究规范建设指导意见
为保证国家中医临床研究基地临床研究质量，促进学科建设，完善临床研究规范体系，特制定国家中医临床研究基地临床研究规范建设指导意见。
一、临床研究规范制定原则
（一）合法性：应符合包括《中医临床研究基地建设指导意见》、《中医药临床研究伦理审查管理规范》、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）等在内的临床研究有关法律法规与指导意见、技术规范的要求。
（二）科学性：应能体现临床研究科学设计与规范实施的原则和有关要求。
（三）系统性：应系统、完整，能够覆盖临床研究的全过程。
（四）可控性：应针对临床研究设计与实施中的关键环节的操作进行规范控制。
（五）适宜性：应适宜于各基地的临床研究实际情况，具有可操作性。
二、临床研究规范制定程序
（一）规范制定人应熟悉国家相关法律法规，熟悉临床研究过程，有较丰富的临床科研经验。必要时，应成立规范核心制定工作组和专家指导委员会。
（二）学习相关法规及指导原则，了解本领域领先机构或团队的工作模式及先进经验。系统梳理本基地现有的临床研究模式及所涉及的相关过程。
（三）结合本基地临床研究的具体研究情况，建立适宜的临床研究规范体系框架，确定文件清单。
（四）完成规范文件的制定。
（五）规范文件初稿制定完成后，经试行与修改完善定稿，报相关负责人批准。
（六）规范文件如需要修改，可向相关负责人提出申请，经同意后进行修改，审查通过与批准后实行，不断完善规范体系。
三、临床研究规范的内容与要求
临床研究规范体系至少应该包括五部分内容：管理制度、岗位职责、标准操作规程、技术规范和应急预案。
（一）管理制度
临床研究相关的管理制度是对临床研究整个过程所涉及的人、事、物等各环节进行管理的制度安排和规定。
管理制度应该达到如下要求：
（1）保障临床研究符合法律法规要求；
（2）保障临床研究过程有序化、规范化；
（3）保障临床研究管理的有效性。
（二）岗位职责
主要目的是规定临床研究过程参与人员的职责。
岗位职责应该达到如下要求：
（1）应保障临床研究参与人员岗位职责的科学配置；
（2）应能清晰明确各自职责；避免职责不清而出现的推诿、重复等问题；
（3）提高工作效率和工作质量；
（4）提供对临床研究参与人员工作绩效的奖惩依据。
（三）标准操作规程
指针对临床研究中各个环节制定的标准化的操作程序。
标准操作规程应该达到如下要求：
（1）应系统全面覆盖临床研究中的关键环节，达到全面保障临床研究实施的质量的目的；
（2）具有较好的可操作性，易于为操作者所掌握；
（3）提供培训的依据。
（四）技术规范
指临床研究过程中各种技术文件的书写规范及内容、格式要求。
技术规范应该达到如下要求：
（1）保证技术文件内容和格式的规范；
（2）保证技术文件的内容设置完整且合理。
（五）应急预案
指临床研究中发生群体药物不良反应、医疗事故及自然灾害等突发事件的应急管理、指挥、救援计划和实施措施。
应急预案应该达到如下要求：
（1）明确突发事件事前、事发、事中、事后的各个过程中相关部门和有关人员的职责；
（2）有可操作的实施程序；
（3）达到控制事故发展的目的；
（4）尽可能保护人员安全，减少损失。
四、临床研究规范体系文件的培训、执行和记录
临床研究规范体系文件的培训，是保证临床研究按照体系文件实施的前提，必须通过充分的培训和考核，使得相关人员熟悉临床研究规范体系文件内容。
临床研究规范体系文件的执行是保证临床研究规范实施、保障临床研究质量的关键，临床研究所有参与人员必须认真执行所制定的规范，切实使得规范的执行落到实处。同时，建立相应的考评和监督机制，考查规范执行情况，并将考评结果反馈给相关方持续改进。
“No document， No done!”（没有记录就没有做），临床研究规范体系文件执行的记录，是我们非常容易忽视的环节，必须完整、准确地记录所有的操作过程并保存所有原始资料。
附1：国家中医临床研究基地临床研究规范文件框架
附2：临床研究规范体系文件--标准操作规程（SOP）举例
附3：临床研究规范文件--技术规范举例
附1：
国家中医临床研究基地临床研究规范文件框架
一、管理制度
1. 临床研究实施组织结构
2. 临床研究实施管理制度
3. 临床研究药品管理制度
4. 临床研究设备管理制度
5. 临床研究者管理制度
6. 临床研究参加人员培训管理制度
7. 临床研究实验室管理制度
8. 医学伦理审查管理制度
9. 临床研究文件档案管理制度
10. 临床研究电子病历资料管理制度
11. 临床研究研究病房管理制度
12. 临床研究研究门诊管理制度
13. 临床研究财务管理制度
14. 临床研究内部质量控制管理制度
15. 临床研究数据管理制度
16. 临床研究数据安全管理制度
17. 临床研究数据统计分析管理制度
18. 不良事件及严重不良事件报告的管理制度
19. 临床研究受试者管理制度
20. 临床研究保密管理制度
21. 临床研究成果管理制度
二、岗位职责
22. 临床研究负责单位职责
23. 临床研究承担单位职责
24. 临床研究单位科研管理部门职责
25. 临床研究单位财务管理部门职责
26. 医学伦理委员会职责
27. 专家咨询委员会职责
28. 数据监测委员会职责
29. 主要研究者职责
30. 研究者职责
31. 分中心负责人职责
32. 临床研究内部质量控制员职责
33. 数据管理员职责
34. 数据录入员职责
35. 生物统计分析人员职责
36. 档案管理员职责
37. 药品管理人员职责
38. 研究护士职责
39. 实验室检验人员职责
40. 实验室内部质量控制人员职责
41. 监查员职责
42. 稽查员职责
43. 信息网络管理人员职责
三、标准操作规程
44. 制定标准操作规程的标准操作规程
45. 临床研究总体实施标准操作规程
46. 临床研究方案设计标准操作规程
47. 临床研究方案培训标准操作规程
48. 临床研究方案修改标准操作规程
49. 临床研究随机编码标准操作规程
50. 临床研究药物编盲标准操作规程
51. 临床研究启动标准操作规程
52. 受试者招募标准操作规程
53. 受试者筛选及入组标准操作规程
54. 受试者信封随机分组标准操作规程
55. 受试者IVR中心随机分组标准操作规程
56. 知情同意书签署标准操作规程
57. 原始资料记录标准操作规程
58. 病例报告表记录及修改标准操作规程
59. 不良事件及严重不良事件处理的标准操作规程
60. 严重不良事件报告标准操作规程
61. 临床研究揭盲标准操作规程
62. 临床研究药物紧急揭盲标准操作规程
63. 实验室检测及质量控制标准操作规程
64. 临床研究内部质量控制标准操作规程
65. 临床研究药物接收、发放、回收与销毁标准操作规程
66. 临床研究生物统计标准操作规程
67. 临床研究数据核查标准操作规程
68. 临床研究数据录入标准操作规程
69. 临床研究数据盲态审核标准操作规程
70. 临床研究数据疑问解决标准操作规程
71. 临床研究监查标准操作规程
72. 临床研究稽查标准操作规程
73. 临床研究总结报告标准操作规程
74. 临床研究结束标准操作规程
75. 临床研究文件归档与保存标准操作规程
76. 档案借阅标准操作规程
77. 舌诊标准操作规程
78. 脉诊标准操作规程
四、技术规范
79. 临床研究方案设计规范
80. 病例报告表设计规范
81. 研究病历设计规范
82. 知情同意书设计规范
83. 研究者手册设计规范
84. 受试者鉴认代码表规范
85. 质量控制报告规范
86. 数据管理计划规范
87. 统计分析计划规范
88. 临床研究药物回收报告规范
89. 数据盲态审核报告规范
90. 统计分析报告规范
91. 临床研究总结报告规范
五、应急预案
92. 临床研究药物不良反应事故应急预案
93. 临床研究受试者转移预案
94. 临床研究纠纷应急预案
95. 临床研究受试者损害处理应急预案
96. 临床研究信息网络安全应急预案
97. 重大疫情应急预案
重大自然灾害应急预案
附2：
临床研究规范体系文件--标准操作规程（SOP）举例
制定标准操作规程（SOP）的标准操作规程
×××国家中医临床研究基地
标准操作规程
文件编号
NBCR SOP/03.01/01.0
批准实施日期
20110530
修订者

文件分发部门
审核者

基地主任，基地办公室主任，SOP制定人员，档案室
批准者

版 本
03.01/01.0
版本日期
20110530
复 审
本规程3年复审1次
目 录

序号
内容
页码

1
目的……………………………………………………………………………
2
2
范围……………………………………………………………………………
2
3
职责……………………………………………………………………………
2
4
流程图…………………………………………………………………………
2
5
流程操作细则………………………………………………………………
3
6
术语表…………………………………………………………………………
4
7
参考文献………………………………………………………………………
5
8
附件……………………………………………………………………………
5
制定标准操作规程的标准操作规程
1. 目的
保障我基地各项标准操作规范（Standard Operation Procedure，SOP，以下均简称SOP）的起草、审核、批准、发布和修订的标准化操作。
2. 适用范围
本SOP适用于我基地内部起草、审核、批准、发布和修订SOP的工作。
3. 职责
3.1 基地办公室主任
3.1.1 确定SOP制定人或组织SOP制定工作组；
3.1.2 协调SOP的撰写、审查、发布和修订等工作；
3.1.3 保存所有现行的SOP和SOP一览表；
3.1.4 分发SOP文件，请所有的使用者在“SOP分发签名表”签名，同时收回过期的SOP文件；
3.1.5 保证所有的基地相关工作人员都能收到更新的SOP；
3.1.6 每份SOP文件更新分发后，保存“SOP分发签名表”。
3.2 SOP制定人或工作组
3.2.1 列出基地工作所需的所有SOP清单；
3.2.2 选择格式和编码系统；
3.2.3 与基地相关工作人员商讨起草SOP；
3.2.4 依据本SOP，按照相同的程序、格式和编码系统，起草和编辑我院基地的SOP；
3.2.5 SOP草案征求各有关方意见、修改定稿后，提交基地主任审核批准。
3.3 基地主任
3.3.1 审查和批准SOP。
3.4 基地相关工作人员
3.4.1 收到已批准的SOP 时签署姓名和日期；
3.4.2 保存所有收到的SOP；
3.4.3 归还所有过期的SOP给基地办公室主任；
3.4.4 熟悉并严格遵循SOP。
4. 流程图
序号
工作环节或操作
责任者
1
确定SOP制定人或组织SOP制定工作组
基地办公室主任

↓

2
列出所有相关的SOP清单
SOP制定人或工作组

↓

3
规定格式和编码系统
SOP制定人或工作组

↓

4
撰写和批准新SOP/修订的SOP
SOP制定人或工作组，基地主任

↓

5
执行、分发和存档所有的SOP
基地办公室主任，相关工作人员

↓

6
现行SOP的复审和修订
基地主任或SOP制定工作组

↓

7
废止SOP的处理和归档
基地办公室主任，相关工作人员
5. 流程操作细则
5.1 确定SOP制定人或组织SOP制定工作组
5.1.1 基地办公室主任确定或组织合适的人员作为SOP制定人或组成SOP制定工作组，制定人或工作组成员应对相关工作程序有充分了解，SOP的制定人应当是该SOP的执行者之一。
5.1.2 由授权负责人审查和批准后公布实施。
5.1.3 SOP应当包括目的、适用范围、职责、工作程序、相关文件和附录等部分内容。
5.1.4 SOP应当明确版本号、编号、制定人、审核人、批准人及制定日期、审核日期、批准日期、修改记录。
5.1.5 标准操作规程如需修改，可向相关人向授权负责人提出申请，修改后经相关程序审查通过批准后方可实行。
5.2 列出所有相关的SOP清单
5.2.1 依据有关法规及技术要求，在规范实际操作规程的基础上，逐条写下基地办公室操作过程的所有步骤；
5.2.2 组织、分解和命名每个步骤，形成不同的SOP；
5.2.3 制订SOP列表及其编码。完成SOP初稿制定。
5.3 规定格式和编码系统
5.3.1 格式
1）版面：A4页面，上下边距2.54cm，左右边距3.17cm，标题四号黑体，正文小标题五号黑体，内容五号宋体，数据与英文字母Times New Roman，每行39字，每页40行；
2）封面页：操作规程文件的单位，文件编号，批准实施日期，起草或修订者，审核者，批准者，文件分发部门，版本，版本日期，复审；操作规程项目的名称（中英文）；目录；
3）页眉和页脚：页眉左侧为SOP的题目，右侧为文件编号。页脚为当前页码和总页码；
4）正文：一般包括目的，范围，职责，流程图，详细说明，术语表，参考文献，附件；每段标题中英文，黑体，Times New Roman；每段之间空行；
5）文字简明准确，条理清楚，便于操作。
5.3.2 编码系统
1）每个SOP都应有文件名（标题）和文件编号，作为该文件的唯一识别码，并易于理解；
2）SOP文件编号规则：以NBCR SOP/XX.ZZ/YY.W格式命名的唯一编码。XX是特指SOP类别的2位数字顺序号；ZZ是特指该SOP在本类别中的2位数字顺序号；YY是识别SOP版本的2位数字顺序（版本）号，版本号应从01开始；W是特指该SOP较小修改的版本的1位数字顺序号，W应从0开始。例如：IRB SOP/01.01/01.1，是01类别SOP第1个文件第1版的较小修改。
3）SOP附件编号规则：以AF/BB-XX.ZZ/YY.W格式命名的惟一编码。AF是附件表格（Annex Form）的缩写；BB是附件编号的2位数字顺序号。例如：AF/01-01.01/01.1，是SOP/01.01/01.1 的附件1。
5.4撰写和批准新SOP/修订的SOP
5.4.1 如果以SOP新版本取代其以前的版本，应在“基地办公室文件沿革表”中注明以前的SOP 版本以及主要的修改；
5.4.2 当确定需要新的SOP 并就此达成共识，由SOP制定工作组指定某位成员撰写草稿；
5.4.3 基地办公室和所有相关工作人员应对SOP 草案进行讨论。SOP应取得其所涉及工作环节的相关人员的认可；
5.4.4 定稿版本呈送主任进行审查和批准。
5.5 执行、分发和存档所有的SOP
5.5.1 SOP批准后应立即生效执行；
5.5.2 依据“SOP分发签名表”的分发部门，基地办公室主任和工作人员负责将批准的SOP分发给相关工作人员。分发修订版本时，旧的版本要被收回并废止；
5.5.3 现行SOP的一整套电子版和纸质版文件应由基地办公室工作人员保存在基地办公室办公室。办公室保存的一整套SOP纸质版文件作为SOP主文件。
5.6 现行SOP的复审和修订
5.6.1 任何工作人员如果发现两个SOP存在冲突，或对某项操作规程提出改进建议，都可以采用“基地办公室文件修订申请表”的格式，向办公室提交申请；
5.6.2 基地办公室主任提请SOP制定工作组和主任讨论、评估对现行SOP进行修订的申请，如果同意该申请，由SOP制定工作组指定某位成员处理修订事宜；如果不同意，由主任通知申请者；
5.6.3 SOP的修订批准程序同新SOP制订程序（参见5.4）；
5.6.4 主任至少每隔三年就要对SOP 重新审查，并在SOP 主文件中记录审查的日期。
5.7 废止SOP的处理和归档
5.7.1 废止的SOP 要被收回，并且明确注明“废止”字样，其中完整的1套由工作人员保存在历史文件库中，其余的销毁。
6. 术语表（GLOSSARY）
标准操作规程（Standard Operating Procedure，SOP）：按规定格式所制定的详细书面规程，说明某一组织开展的所有工作环节或操作，以保证执行某项工作或操作的一致性。SOP及其附录的清单和表格是为了简化操作的程序和文件，同时保持临床研究质量的高标准。
SOP制定工作组（SOP Team）：从基地办公室和工作人员中挑选出来组成的小组，负责本基地SOP的建立、筹备、审查和定期修订。
SOP主文件（Master SOP Files）：由办公室保存的一整套基地办公室SOP纸质版文件，每份都有批准的签名，每页都有官方的徽标，供所有工作人员，基地办公室，稽查员和政府视察员查阅。这些文件必须是原件，其影印件不被认为是现行的正式文件。
SOP历史文件库（SOP Historical Files）：以前版本的整套SOP，包括目录、所有修改的相关信息。
7. 参考文献
《中医临床研究基地建设指导意见》（国家中医药管理局，2008）
《药物临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理局，2003）
《中医药临床研究伦理审查管理规范》（国家中医药管理局，2010）
8. 附件
附件1（AF/01-01.01/05.1）：基地办公室SOP列表（略）
附件2（AF/02-01.01/05.1）：标准操作规程模板（略）
附件3（AF/03-01.01/05.1）：基地办公室文件沿革表（略）
附件4（AF/04-01.01/05.1）：SOP分发签名表（略）
附件5（AF/05-01.01/05.1）：基地办公室文件修订申请表（略）
附3 临床研究规范文件--技术规范举例
临床研究方案设计规范
×××国家中医临床研究基地
技术规范 文件编号 NBCR TF/04.01/01.0
批准实施日期 20110530
修订者 文件分发部门
审核者 基地主任，基地办公室主任，主要研究者，临床研究相关人员
批准者
版 本 04.01/01.0 版本日期 20110530
复 审 本规程3年复审1次
目 录
序号 内容 页码
1 目的…………………………………………………………………………… 2
2 范围…………………………………………………………………………… 2
3 职责…………………………………………………………………………… 2
4 格式与内容…………………………………………………………………… 2
5 术语表………………………………………………………………………… 5
6 参考文献……………………………………………………………………… 6
7 附件…………………………………………………………………………… 6
临床研究方案设计规范
1. 目的
保障我基地临床研究方案（Protocol）设计格式与内容的科学、规范。
2. 适用范围
本规范适合我基地临床研究方案的设计工作。
3. 职责
3.1 主要研究者
负责临床研究方案的设计与撰写。
3.2 临床评价中心方法学相关研究人员
临床评价中心方法学相关人员协助主要研究者在临床研究组织管理、设计类型、统计学、伦理学等方面的设计与撰写。
4. 格式与内容
（说明：由于临床研究类型繁多，在此仅以防治措施评价为研究目的的随机对照临床研究为例说明，其他类型临床研究报告格式与内容仅略做叙述，可参照本规范执行）
4.1 首页
设计临床研究方案的首页，目的是让研究者对本次临床研究有一个初步的印象。在方案首页上方应明确撰写该项研究的题目。题目应该体现该临床研究的研究对象（治疗病证）、观察因素（干预措施和对照措施）、设计类型和主要研究目的。如“××方与××方对照治疗××病（××证）的随机、双盲、安慰剂平行对照的优效性临床研究”
此外，首页上还应有研究方案编号；本次临床研究的负责单位；研究方案的设计者；统计单位；以及方案制定和修正时间。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床研究的其他承担单位（医院）名称、各中心主要研究者和本次临床研究的监查员。
4.2 方案摘要
为了方便研究者对方案的快速了解，建议设立研究方案摘要页，内容应包括研究题目、研究目的、研究单位、研究对象、观察因素（干预措施和对照措施）、结局指标（有效性评价指标和安全性评价指标）、受试者数量和研究进度安排等。
4.3 方案正文
4.3.1研究背景（前言）
叙述开展此次临床研究的立题依据、包括前期研究结果、干预措施的背景、国内外临床研究现状、已知可能的不良反应和受益情况。
4.3.2研究目的
临床研究首先必须明确研究目的，通过临床研究来验证某一事先提出的假设。
4.3.3研究总体设计
由于研究设计的具体内容将贯穿于研究方案的各个方面。所以，此处的研究设计只需明确该设计方案的类型（随机对照交叉试验、病例对照设计、前瞻性队列设计等）。如为随机化分组，还应该明确随机化分组方法（完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组等）。另外，盲法的形式（单盲、双盲等）、是多中心还是单一中心研究，也应简述。
4.3.4受试者的选择
1）纳入标准
用清单的方式列出拟参加入选本次临床研究合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准、证候诊断标准，入选前受试者相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，如年龄、性别等。应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知情签署受试者知情同意书应作为入选的标准之一。
2）排除标准
列出影响研究干预措施疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠等；容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。
3）受试者中途退出标准
如果研究者从医学角度考虑受试者有必要中止研究，或受试者自己要求停止研究，受试者均可以中途退出。所以制订退出标准要从研究者和受试者两方面考虑。
4.3.5观察因素
临床研究的观察因素可以是单一的干预措施、综合的治疗方案，也可以某一计划研究的危险因素。
1）干预措施的名称
分别叙述干预措施中涉及的药物、器械等规格、外观、生产单位和批号。所有研究药物均应有检验报告。如果为中药饮片，最好能够提供固定产地的中药饮片的质检报告，含量测定数据。
2）药物的包装（若有）
药物包装的材料（瓶装或塑铝卡包装等），每个包装中所含药品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名称，数量、服法，贮存条件，并写上“仅供临床研究用”和药物供应单位。
3）随机与编盲
一般先由生物统计学专业人员用统计软件模拟产生随机数字和相应的编码，然后按此编码进行分配包装，并准备相应编码的应急信件，随机数的产生应具有重现性。如采用中央随机系统进行随机，则需要明确撰写中央随机系统的相关流程。
如需要编盲，则需要将产生随机数的计算机程序和药品编码作为盲底保存，由专人保管。
4）干预措施的实施细节
即干预措施的名称，治疗途径、剂量、治疗次数、疗程。
应在此写出所选择对照措施的依据。
5）接受治疗依从性的计算
每次随访时，观察医生详实记录受试者接受治疗或服用药物的次数、剂量，用以判断受试者接受治疗的依从性如何，必要时应列出计算依从性的公式。
6）药物保存
研究用药由各研究单位规定统一存放地点，分批分次发放给受试者。应有药品保管的温度、环境要求、人员等。
7）合并用药/措施
明确该项临床研究中可以使用的和禁忌使用的药品或干预措施的名称。
4.3.6临床研究步骤
确定研究周期和研究活动安排，可以帮助参加临床研究的研究者做到心中有数，有计划、有步骤地安排临床研究工作。一般临床研究的研究周期分为洗脱筛选期、入选治疗期和最后一次访视结束后的随访期。不同临床研究各阶段长短不一，各阶段所安排的研究活动内容也不同，所以，在设计方案中能具体地列出不同阶段（如根据受试者就诊时间），观察医生所需填写CRF的内容、必要的检查、药品发放等活动安排。对随访时间的误差也需作出规定。建议附有临床研究工作流程图来说明不同时期诸如采集基本情况、有效性观察、安全性观察和其它工作等研究活动的安排。
4.3.7不良事件的观察
1）不良事件的记录
在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事件与研究药物关系的5级分类标准（肯定有关、可能有关、可能无关、无关和无法判定）。
2）严重不良事件的处理
发生在临床研究期间的任何严重不良事件，必须在获知该严重不良事件的24小时内报告本研究单位主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和医学基地办公室等。并有以上单位联系人和联系电话、传真等内容。
3）应急信件的拆阅与处理
应急信件只有在该名受试者发生严重不良事件，需立即查明所接受的治疗时，由研究单位的主要研究者拆阅，即称为紧急揭盲，一旦揭盲，该受试者将被中止研究，并作为脱落病例处理，同时将处理结果通知临床监查员。研究人员还应在CRF中详细记录揭盲的理由、日期并签字。
4）随访未缓解的不良事件
所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。
4.3.8病例中途脱落
1）脱落的定义
所有填写了知情同意书并筛选合格进入研究的受试者，均有权利随时退出临床研究，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定观察周期的受试者，称为脱落病例。
2）脱落病例的处理
当受试者脱落后，研究者应尽可能与受试者联系，完成所能完成的评估项目，并填写研究结论表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良事件而脱落者，经随访最后判断与研究药物有关者，必须记录在CRF中。
3）脱落的原因
对于任何脱落病例，研究者必须在CRF表中填写脱落的原因，一般情况下有6种，即不良事件、缺乏疗效、违背研究方案（包括依从性差者）、失访（包括受试者自行退出）、被研究者中止和其它。
4.3.9临床研究的评估
1）临床有效性评估
主要结局指标和次要结局指标。
应该根据研究目的和研究设计，明确提出能说明主要目的的主要结局指标，以及次要指标。主要指标数量应严加控制，以1个为宜，一般不应超过2个。次要指标是指与研究主要目的有关的附加支持指标，也可以是与研究次要目的有关的指标。在设计时需明确主要结局指标和次要结局指标的定义。
如果从与研究目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多个指标组成的，其总分就是一种复合指标。但选择复合性指标时应注意其测量量表的效度和信度等。
2）临床安全性评估
包括实验室检查的异常值和不良事件的评估。
4.3.10统计分析
1）样本含量估计
样本含量应根据研究的主要目标来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误概率等。确定样本量的依据应在此阐明。
2）统计分析数据的选择
全分析数据集（Full Analysis Set， FAS）：是指尽可能接近符合意向治疗分析原则（Intention to treat， ITT）的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转（Last observation carried forward， LOCF）。
符合方案数据集（Per-Protocol Set， PPS）：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁用药物/采用禁用措施、完成CRF规定主要填写内容的病例，接受治疗数量在80%-120%者。
安全性数据集（Safety Set， SS）：所有经随机化分组，只要接受过1次干预措施并进行了至少1次安全性评估的受试者，构成安全性数据集。
3）统计分析计划
统计分析方法应根据研究目的、研究设计方案和观察资料的性质等特点加以选择，应明确统计检验的单双侧性、统计学意义的显著性水平、不同性质资料的统计描述和假设检验方法，以及将采用的统计分析软件名称等。主要分析内容应包括病例脱落分析、基线值的同质性分析、有效性分析和安全性分析这几个方面。
4.3.11研究的质量控制和保证
临床研究的质量控制和保证是相当重要的一个环节。应该明确质量控制和保证的具体措施和相关要求，必要时应有质量保障的组织结构图。
临床研究过程中将由临床监查员定期进行研究医院现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以确保与CRF上的内容一致。设计方案中应包括有具体的质量控制措施。如多中心临床研究中，参加人员应统一培训，当主要指标可能受主观影响时，需进行一致性检验，当各中心实验室的检验结果有较大差异或正常参考值范围不同时应采取一些有效措施进行校正，如统一由中心实验室检验，或进行检验方法和步骤的统一培训、一致性测定等。
4.3.12伦理学要求
应在此明确本研究的伦理学相关要求。
临床研究必须遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床研究的研究指南、法规进行。在研究开始之前，由临床研究负责单位的基地办公室批准该研究方案后方可实施临床研究。
每一位受试者入选本研究前，研究医师有责任以书面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险。应让受试者知道他们有权随时退出本研究。入选前必须给每位受试者一份书面受试者知情同意书（以附录形式包括于方案中），研究医师有责任在每位受试者进入研究之前获得知情同意，知情同意书应作为临床研究文档保留备查。
4.3.13数据管理
应在此明确本研究数据管理的相关规定。
如果设计的CRF是一式三份（无碳复写），则应将CRF的第一页将送交参加本临床研究的数据管理人员统一建立数据库。每个研究中心应在完成至少5份CRF后，通过临床监查员及时送交数据管理员，以便建立相应的数据库，所有数据将采用计算机软件制定数据录入程序进行双份录入。在此期间，将有疑问表通过临床监查员转交研究者进行数据审核，研究者应尽快回答并返回。在盲态审核并认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、统计分析人员和药品监督管理人员对数据进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。数据库将交统计分析人员按统计计划书要求进行统计分析。
如果是双盲临床研究将采用两次揭盲的方法进行揭盲。第一次揭盲在数据锁定后，交统计分析人员进行统计分析时；第二次揭盲在完成统计分析后，并由统计分析人员写出统计分析报告时进行。经揭盲后的统计分析报告交本研究的主要研究者写出研究报告。
4.3.14资料保存
对所有与本次临床研究有关的研究资料保存的地点、时间等进行具体规定。
4.3.15主要研究者签名和日期
各参加单位主要研究者签名和日期。
5. 术语表
临床研究方案（Protocol）：叙述临床研究的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。
意向治疗分析原则（Intention to treat， ITT），意向治疗分析是以受试者最初的治疗意向为基础而不是以其最终所接受的治疗为基础进行数据分析。意向治疗分析的目的是为了避免在干预性研究中可能产生的各种容易误导的人为因素。采用了意向治疗分析后，任何开始治疗的受试者都被认为是临床试验的一部分，不管他/她们是否完成研究。
6. 参考文献
《中医临床研究基地建设指导意见》（国家中医药管理局，2008）
《药物临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理局，2003）
《中医药临床研究伦理审查管理规范》（国家中医药管理局，2010）
7. 附件